Il colesterolo cerebrale è associato ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer

I ricercatori hanno dimostrato come il colesterolo - una molecola normalmente legata alle malattie cardiovascolari - possa anche svolgere un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione della malattia di Alzheimer.

Il team internazionale, guidato dall'Università di Cambridge, ha scoperto che nel cervello il colesterolo agisce come un catalizzatore che attiva la formazione degli aggregati tossici della proteina beta-amiloide, protagonista centrale nello sviluppo della malattia di Alzheimer.

I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Chemistry, rappresentano un altro passo verso un possibile trattamento per il morbo di Alzheimer, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. 

Non è chiaro se i risultati abbiano implicazioni per il colesterolo alimentare, poiché il colesterolo non attraversa la barriera emato-encefalica. Altri studi hanno anche trovato un'associazione tra il colesterolo e la condizione patologica, dal momento che alcuni geni che processano il colesterolo nel cervello sono stati associati alla malattia di Alzheimer, ma il meccanismo alla base di questo collegamento non è noto.

I ricercatori di Cambridge hanno scoperto che il colesterolo, che è uno dei componenti principali delle pareti cellulari dei neuroni, può attivare l'aggregazione di molecole beta-amiloide. L'aggregazione di beta-amiloide porta infine alla formazione di placche amiloidi, in una reazione a catena tossica che porta alla morte delle cellule cerebrali.

Mentre il legame tra beta-amiloide e morbo di Alzheimer è ben consolidato, ciò che ha disorientato i ricercatori fino ad oggi è come la beta-amiloide inizi ad aggregarsi nel cervello, in quanto è tipicamente presente a livelli molto bassi.

"I livelli di beta-amiloide normalmente presenti nel cervello sono circa mille volte più bassi di quanto abbiamo bisogno per osservarli aggregati in laboratorio - quindi cosa succede nel cervello per fare in modo che si aggreghino?", Ha detto il professor Michele Vendruscolo del Cambridge's Center for Misfolding Malattie, che ha guidato la ricerca.

Utilizzando un approccio cinetico sviluppato negli ultimi dieci anni dal team di Cambridge e dai loro collaboratori presso la Lund University in Svezia, i ricercatori hanno scoperto in studi in vitro che la presenza di colesterolo nelle membrane cellulari può agire come innesco per l'aggregazione di beta-amiloide

Poiché l'amiloide-beta è normalmente presente in quantità così piccole nel cervello, le molecole di solito non si trovano e si quindi non attaccano. La beta-amiloide tuttavia si attacca alle molecole lipidiche, che sono appiccicose e insolubili. Nel caso della malattia di Alzheimer, le molecole beta-amiloide si attaccano alle membrane delle cellule lipidiche che contengono il colesterolo. Una volta bloccati vicini su queste membrane cellulari, le molecole beta-amiloide hanno maggiori possibilità di entrare in contatto l'una con l'altra e iniziare ad aggregarsi - in realtà, i ricercatori hanno scoperto che il colesterolo accelera l'aggregazione dell'amiloide-beta di un fattore di 20. 

Quindi cosa si può fare per controllare il colesterolo nel cervello? Secondo Vendruscolo, non è il colesterolo stesso il problema. "La domanda per noi ora non è come eliminare il colesterolo dal cervello, ma come controllare il ruolo del colesterolo nella malattia di Alzheimer attraverso la regolazione della sua interazione con la beta-amiloide", ha detto. "Non stiamo dicendo che il colesterolo sia l'unico fattore scatenante per il processo di aggregazione, ma è certamente uno di questi".
Poiché è insolubile, mentre viaggia verso la sua destinazione nelle membrane lipidiche il colesterolo non è mai lasciato in giro da solo, né nel sangue né nel cervello: deve essere trasportato da alcune proteine ​​dedicate, come ApoE, una mutazione già stata identificata come un importante fattore di rischio per la malattia di Alzheimer. Con l'avanzare dell'età, questi vettori proteici, così come altre proteine ​​che controllano l'equilibrio, o omeostasi, del colesterolo nel cervello diventano meno efficaci. A sua volta, l'omeostasi dell'amiloide-beta e di centinaia di altre proteine ​​nel cervello è persa. Prendendo di mira il legame recentemente identificato tra beta-amiloide e colesterolo, potrebbe essere possibile progettare terapie che mantengano l'omeostasi del colesterolo e, di conseguenza, l'omeostasi della beta-amiloide nel cervello.

"Questo lavoro ci ha aiutato a concentrarci su una domanda specifica nel campo della ricerca sull'Alzheimer", ha detto Vendruscolo. "Ora dobbiamo capire in modo più dettagliato come viene mantenuto l'equilibrio del colesterolo nel cervello al fine di trovare modi per inattivare il fattore scatenante di aggregazione della proteina beta-amiloide".

(fonte: University of Cambridge)

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